Dibesarkan dalam akademi remaja Boavista, Fernandes memulakan kerjaya profesionalnya pada tahun 2012, bermain untuk kelab Itali seperti Novara, Udinese dan Sampdoria, di mana dia mengembangkan kemahiran-semuanya di bahagian tengah. Kerjayanya berubah menjadi penting pada 2017 apabila dia menyertai Sporting CP, memenangi anugerah Pemain Terbaik Liga Primeira berturut-turut. Dia mencipta rekod untuk pemain tengah dengan 32 gol dan 18 bantuan dalam satu musim, membawa pasukan itu pulih selepas serangan ganas peminat di padang latihan.
Pada Januari 2020, Fernandes berpindah ke Manchester United dengan harga €55 juta, dengan cepat menjadi tonggak utama pasukan itu. Pada separuh masa pertama-musimnya, dia merekodkan 8 gol dan 7 bantuan, menetapkan rekod Liga Perdana untuk prestasi terbaik oleh pemain musim sejuk. Dia dinobatkan sebagai Pemain Terbaik Musim Manchester United selama dua tahun berturut-turut dan dipilih ke Pasukan Terbaik PFA. Sebagai kapten, dia telah menunjukkan komitmen yang besar, kekal bersama kelab dalam tempoh yang tidak konsisten dan menolak tawaran kontrak €200 juta daripada kelab Arab Saudi untuk menyokong pembinaan semula United. Pada 2025, dia mencapai pencapaian 100 gol untuk Manchester United, menjadi pemain ke-23 dalam sejarah kelab yang mencapai kejayaan ini, dan membantu Portugal memenangi gelaran Liga Negara-Negara UEFA sekali lagi.
Di atas padang, Fernandes menggabungkan kehebatan bermain dengan penyudah klinikal. Dia telah mengumpulkan 98 gol dan 86 assist dalam 290 penampilan untuk Manchester United, dan memenangi anugerah UEFA Champions League Assist King dengan 7 assist pada musim 2021-22. Pada 16 Disember 2025, dia menjaringkan sepakan percuma dan memberikan bantuan dalam keputusan seri 4-4 Manchester United dengan Bournemouth, memperoleh penghormatan Man of the Match dan terus menjelmakan "semangat Syaitan Merah" melalui persembahannya.
